O Brother Where Art Thou? - Ten tijde van de depressie doet gevangene Everett Ulysees McGill (G.Clooney) een gewaagde ontsnappingspoging. Vastgeketend aan twee medegevangenen belooft de gladde praatjesmaker McGill zijn medegevangenen een deel van de begraven buit van een roofoverval als ze meewerken. Achternagezeten door de politie, ontmoeten ze op hun avontuurlijke reis o.a. een rondtrekkende muzikant die zijn ziel aan de duivel heeft verkocht in ruil voor muzikaal talent. Om geld te verdienen neemt het vreemde trio onder de naam "The Soggy Bottom Boys" een hill-billy plaatje op bij een lokaal radiostation. Wanneer het nummer een radio-hit wordt gaat iedereen in Mississippi op zoek naar de verblijfplaats van de "beroemde" Soggy Bottom Boys.